ガンにおいて重要な役割を果たす IgG4 による免疫回避機構と免疫療法への影響
An immune evasion mechanism with IgG4 playing an essential role in cancer and implication for immunotherapy
概要
背景：
ガン免疫療法における最近の目覚ましい進歩は、主に細胞免疫に由来しているが、発ガンにおける体液性免疫の役割は、あまり理解されていない。これまでの観察に基づいて、免疫グロブリンのサブタイプ IgG4 がガンの免疫回避に重要な役割を果たしているという仮説を立てた。
方法：
IgG4 の分布、存在量、作用、特性、および考えられる機構を、ヒトのガンサンプルと動物の腫瘍モデルを用いて、in vitro および in vivo の両方で広範な技術を用いて調査した。
結果：
食道ガン患者のコホートにおいて、ガン組織では IgG4 含有 B リンパ球と IgG4 濃度が有意に増加し、ガン患者の血清では IgG4 濃度が増加していることがわかった。
どちらもガンの悪性度の増加と予後不良に正の関連があり、つまり、IgG4 の増加はガンの増殖の進行と関連しているようだった。
さらに、IgG4 は、その抗原特異性に関係なく、in vitro でがん細胞に対する抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、抗体依存性細胞食作用、補体依存性細胞傷害といった古典的な免疫反応を阻害することを発見しました。
これらの効果は、その Fcフラグメント（※ 抗体の尾部にあたる領域）が、ガン抗原に結合したガン特異的 IgG1 の Fcフラグメントと反応することによって得られた。
また、IgG4 は免疫エフェクター細胞の Fc 受容体に反応する際に IgG1 と競合することもわかった。
したがって、ガン微小環境で局所的に増加した IgG4 は、抗体媒介抗ガン反応を阻害し、ガンが局所免疫攻撃を回避して、間接的にガン増殖を促進することに関係しているはずだ。この仮説は、3つの異なる免疫強力なマウス モデルで検証された。
我々は、IgG4 の局所適用により、接種された乳ガン、結腸直腸ガン、および発ガン物質誘発性皮膚乳頭腫の増殖が有意に加速されることを発見した。
また、ガン免疫療法用の抗体医薬ニボルマブ（※ オプジーボ）もテストした。これは、安定化 S228P 変異を持つ本質的に IgG4 であり、マウスのガン増殖を有意に促進することがわかった。これは、ガン免疫療法に関連して新たに出現した超進行性疾患の説明となる可能性がある。
結論：
IgG4 には、これまで認識されていなかった免疫回避機構があり、ガンの微小環境において重要な役割を果たしており、ガンの診断や免疫療法に影響を及ぼしているようだ。