論文は、こちらにあり、「外因性DNAはcGAS-STINGシグナル伝達経路を活性化することにより、ヒト膵臓癌細胞におけるDUOX2の発現と機能を高める」というタイトルのものですが、この論文について、脂質ナノ粒子の専門家であるクリスティ−・ローラ・グレースさんが説明してくださっている投稿がありました。
そして、この説明自体が難しすぎて、用語からして私にはさっぱりわからないのですが、せっかくクリスティ−さんが長く説明してくださっていたので、記録としてメモしておきます。
その機序：
1. プラスミド DNA は、脂質ナノ粒子、つまり mRNA ワクチンを介して PDAC 細胞に取り込まれます。
2. このプラスミド DNA は現在細胞内、つまり細胞質内に存在し、環状 GMP-AMP 合成酵素 (cGAS) によって認識されます。
3. 活性化された cGAS は ATP と GTP から cGAMP を生成します。
4. :結合: cGAMP は小胞体 (ER) にあるインターフェロン遺伝子刺激因子 (STING) に結合します。
5. STING は ER からゴルジ体に移動します。
6. TBK1 の活性化: STING は TANK 結合キナーゼ 1 (TBK1) をリクルートして活性化します。
7. 活性化 TBK1 はインターフェロン調節因子 3 (IRF3) をリン酸化します。
8. リン酸化 IRF3: リン酸化 IRF3 は二量体化し、核に移行します。
9. 核内で、IRF3 は炎症誘発性サイトカインを含む標的遺伝子の発現を誘導します。
10. IRF3 依存性メカニズム: IRF3 の活性化は、H2O2 を生成する NADPH オキシダーゼである DUOX2 の上方制御につながります。
11. DUOX2 レベルの上昇により H2O2 の生成が増加します。
12. HIF-1αとVEGF-A: H2O2レベルの上昇による酸化ストレスは、低酸素誘導因子1-α（HIF-1α）と血管内皮増殖因子A（VEGF-A）の発現を促進します。
13. これらの因子は血管新生促進環境に寄与し、血管形成を促進します。
14. DNA 損傷: 酸化ストレスと炎症反応により DNA 二重鎖切断が起こり、遺伝的不安定性につながる可能性があります。
15. 炎症と癌の進行:酸化ストレス、炎症誘発性サイトカインの産生、血管新生促進シグナル伝達の組み合わせが、PDAC の発生と進行を促進します。
これには他の要因もありますが、私はそれらを公には共有しません。DNA の変異と p53 の干渉だけでは不十分です。